Slinivka břišní (pankreas) je orgán uložený za žaludkem, který se rozprostírá napříč horní částí břišní dutiny od dvanáctníku ke slezině. Tato laločnatá žláza má dvojí funkci – exokrinní a endokrinní. Exokrinní část tvoří většinu objemu orgánu, produkuje trávicí enzymy a hydrogenuhličitanový sekret, který neutralizuje kyselou tráveninu ze žaludku a umožňuje optimální činnost enzymů v tenkém střevě. Endokrinní složku představují Langerhansovy ostrůvky, které obsahují několik typů buněk produkujících hormony, zejména inzulin, glukagon, somatostatin a pankreatický polypeptid. Tyto hormony jsou nezbytné pro regulaci metabolismu glukózy a dalších živin. Díky této kombinaci funkcí má pankreas zásadní roli v trávení i hormonální regulaci energetického metabolismu.
Porucha těchto funkcí nebo maligní transformace buněk pankreatu může mít závažné systémové důsledky a stojí v centru řady metabolických i nádorových onemocnění, z nichž nejzávažnějším je duktální adenokarcinom pankreatu (PDAC).
Přesné mechanismy vzniku duktálního adenokarcinomu pankreatu nejsou dosud plně objasněny. Kromě genetické predispozice se uplatňují i faktory životního stylu, které přispívají k chronickému zánětu pankreatu a poruše imunitní regulace. Mezi nejvýznamnější rizikové faktory patří kouření, obezita, nadměrná konzumace alkoholu, nevhodné stravovací návyky a přítomnost diabetes mellitus, které byly opakovaně spojovány se zvýšeným rizikem rozvoje onemocnění. Současný výzkum mikrobiomu naznačuje, že jeho složení může také ovlivňovat riziko vzniku PDAC. Diskutuje se zejména možný podíl infekce Helicobacter pylori, Candida albicans a virů hepatitidy B a C, přičemž přesné mechanismy této interakce zůstávají dosud neobjasněny.
Duktální adenokarcinom slinivky břišní představuje jednu z nejagresivnějších a nejzhoubnějších malignit. Dle odhadů celosvětové databáze GLOBOCAN z roku 2022 se jedná o sedmou nejčastější příčinu úmrtí spojených s rakovinou celosvětově, přičemž počet úmrtí (467 005) téměř odpovídá počtu nových případů (510 566). V České republice je zátěž karcinomem slinivky břišní výrazně nad průměrem EU. Podle EU Country Cancer Profile: Czechia činila v roce 2021 věkově standardizovaná úmrtnost 22/100 000 obyvatel, což představuje o 27 procent vyšší hodnotu než průměr členských států Evropské unie. Odborníci z České gastroenterologické společnosti (ČGS) uvádějí, že v České republice je každoročně diagnostikováno přibližně 2 400 případů rakoviny slinivky břišní a téměř 2 200 lidí na tuto nemoc ve stejném období umírá. Odborníci předpokládají, že do roku 2030 se rakovina slinivky břišní stane druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu.
Pětileté přežití u PDAC zůstává nejnižší ze všech typů rakoviny, dosahuje pouhých 9 procent. Tato nepříznivá prognóza je dána zejména pozdní diagnózou (přibližně 80 procent pacientů má v době zjištění již pokročilé onemocnění nebo vzdálené metastázy) a vysokou heterogenitou nádoru. K prvním, často nespecifickým projevům karcinomu pankreatu patří bolesti břicha a zad, úbytek hmotnosti, poruchy trávení a v pokročilejších stadiích ikterus. Velmi časná stadia onemocnění bývají zachycena spíše náhodně, protože nejsou k dispozici spolehlivé metody screeningu. Rutinní diagnostika se proto opírá především o ultrazvukové vyšetření břicha a výpočetní tomografii (CT) trupu. K cytologickému nebo histologickému potvrzení diagnózy se využívá endosonografie (EUS) nebo endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP).
Tradiční léčebné nástroje (obr. 1), včetně chirurgické resekce, chemoterapie a radioterapie, vedou jen k omezenému zlepšení celkového přežití (overall survival, OS). I nejúčinnější chemoterapeutické režimy, jako modifikovaný FOLFIRINOX nebo kombinace nabpaklitaxelu s gemcitabinem, přinášejí pouze mírný benefit za cenu značné toxicity. Chirurgická resekce, ač potenciálně kurativní, je možná pouze u 20 procent případů s anatomicky resekabilním onemocněním.
Obr. 1 Schéma hlavních terapeutických přístupů používaných v klinické léčbě karcinomu slinivky břišní
Vzhledem k těmto omezením a komplexní biologii PDAC, charakterizované metabolickým přeprogramováním, hustým stromálním mikroprostředím nádoru a vysokou metastatickou potencí, představuje toto onemocnění zásadní překážku pro účinnou léčbu. Struktura mikroprostředí nádoru omezuje průnik cytostatik i imunitních buněk do nádorové tkáně a vytváří silně imunosupresivní prostředí, které brání rozpoznání a destrukci nádorových buněk imunitním systémem.
Současný výzkum se proto zaměřuje na vývoj nových terapeutických přístupů, včetně inovativních imunoterapií a kombinovaných léčebných strategií, které by mohly tyto bariéry překonat.
Genetické alterace a molekulární patogeneze
Molekulární charakteristika PDAC odhalila mimořádně komplexní soubor genetických a epigenetických změn, které společně řídí jeho vznik, progresi a rezistenci na léčbu. Tyto alterace se akumulují již v časných prekurzorových lézích a zasahují klíčové signalizační dráhy regulující proliferaci, apoptózu, buněčný cyklus a opravu DNA. Porozumění genetickému pozadí PDAC má zásadní význam pro identifikaci nových terapeutických cílů a rozvoj personalizované léčby.
Genetické a epigenetické alterace
PDAC se typicky vyvíjí z prekurzorových lézí, jako jsou pankreatická intraepiteliální neoplazie (PanIN) nebo intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN), které postupně akumulují genetické mutace. Klíčovou roli v patogenezi PDAC hraje aktivační onkogenní mutace genu KRAS, přítomná přibližně u 90 % případů (obr. 2). Nejčastěji se vyskytují mutace KRAS G12D, G12V a G12C. Tyto mutace jsou považovány za nezbytný, avšak samy o sobě nedostačující faktor v rozvoji PDAC. Jejich přítomnost bývá spojena s nepříznivou prognózou a nižší odpovědí na systémovou léčbu.
Mezi další často mutované geny patří tumor supresory:
- TP53 (50–74 %) – jeho inaktivace narušuje rozpoznání poškození DNA a blokuje apoptózu.
- CDKN2A (46–60 %) – mutace vedou ke ztrátě regulace CDK4/CDK6 a dys-
- regulaci buněčného cyklu.
- SMAD4 (31–38 %) – ztráta SMAD4, přítomná často v pozdních fázích karcinogeneze, vede ke snížení inhibice TGF-β a usnadňuje protumorogenní procesy.
V menším procentu případů se u PDAC objevují také nízkofrekvenční genetické alterace postihující geny regulující epigenetické procesy a reorganizaci chromatinu. K alteracím epigenetických regulačních genů patří zejména MLL2/3 a KDM6A, které se podílejí na modifikacích histonů. Změny v genech SMARCA2/4 a ARID2 ovlivňují remodelaci chromatinu, zatímco mutace genů zodpovědných za opravu DNA, včetně mutací BRCA1/2, se vyskytují přibližně u 4–7 % pacientů (obr. 2).
Obr. 2 Genetické a epigenetické změny u karcinomu slinivky břišní
Molekulární subtypizace
Vysoká heterogenita PDAC představuje zásadní faktor, který omezuje účinnost léčby a komplikuje vývoj cílených terapií. Na základě mezinárodních transkriptomických analýz byly definovány dva hlavní molekulární subtypy s odlišným biologickým chováním a klinickou odpovědí:
- Klasický subtyp – charakterizovaný expresí transkripčního faktoru GATA6 a závislostí na onkogenní signalizaci KRAS. Tento subtyp obvykle vykazuje vyšší diferenciaci a může mít příznivější prognózu.
- Bazální subtyp – častěji spojen s mutacemi TP53, nižší expresí GATA6 a horším celkovým přežitím.
Některé studie naznačují, že jednotlivé subtypy se mohou lišit i citlivostí k chemoterapii – např. bazální (QM-PDA) subtyp může být citlivější na gemcitabin, zatímco klasický subtyp vykazuje lepší odpověď na erlotinib. Identifikace molekulárního subtypu tak představuje důležitý krok směrem k individualizované terapii PDAC.
Metabolické přeprogramování
Metabolické přeprogramování je základním znakem PDAC, který umožňuje nádorovým buňkám přežít a proliferovat v hypoxickém a na živiny chudém prostředí (tab. 1). Aktivace onkogenu KRAS a mutace TP53 vedou ke zvýšenému využití glukózy a posílení biosyntetických drah, které zajišťují prekurzory pro anabolické procesy, zejména neoxidativní větev pentózofosfátové dráhy (PPP) a dráhu syntézy hexosaminů (HBP). Aktivovaný KRAS dále přeprogramuje metabolismus glutaminu a udržuje redoxní homeostázu buňky zvýšením poměru NADPH/NADP⁺ a recyklací glutathionu (GSH) redukcí oxidovaného GSH.
Katabolismus aminokyselin s rozvětveným řetězcem (BCAA) zprostředkovaný enzymem BCAT2, aktivovaný onkogenem KRAS, představuje klíčovou roli v rozvoji PDAC.
Zvýšené získávání živin prostřednictvím makropinocytózy a autofagie zajišťuje energii a substráty, včetně glukózy, aminokyselin, lipidů a nukleosidů.
Tab. 1 Klíčové prvky metabolického přeprogramování
Mikroprostředí nádoru
Mikroprostředí nádoru PDAC (tumor microenvironment, TME) je vysoce imunosupresivní a fibrózní. Odlišuje se od jiných nádorů výrazným posunem ve prospěch nádorem tvořeného stromatu, které obsahuje nejen bohatou mezibuněčnou hmotu, ale i s nádorem asociované fibroblasty, imunitní buňky a cévní struktury. Toto výrazně hypoxické prostředí vytváří účinnou ochranu nádorových buněk jak před imunitní odpovědí, tak před terapeutickými zásahy (obr. 3).
Obr. 3 Metastatický potenciál a úloha imunosupresivního mikroprostředí
Klíčovou roli zde hrají pankreatické hvězdicovité buňky, myofibroblastické buňky podobné jaterním hvězdicovitým buňkám, které se aktivují při zánětu nebo stresu pankreatu. Histologicky je lze identifikovat podle přítomnosti lipidových kapének s vitaminem A.
Aktivované pankreatické hvězdicovité buňky produkují různé růstové faktory (např. TGF-β, FGF-2, PDGF, EGF) a enzymy jako MMP či COX-2, čímž podporují fibrózu, hypoxii, proliferaci, invazivitu a imunosupresi. Dále interagují s buňkami PDAC, zvyšují jejich proliferaci a invazivní potenciál indukcí epitelově-mezenchymového přechodu (EMT), inhibicí apoptózy a posilují jejich rezistenci vůči cytotoxické léčbě a radioterapii.
Komplexní interakce mezi nádorovými buňkami PDAC a jednotlivými komponentami stromálního mikroprostředí zásadně formují biologické chování nádoru a přispívají k jeho mimořádné rezistenci k terapii. Husté fibrózní stroma spolu se zvýšeným intersticiálním tlakem a omezenou perfuzí významně brání účinné penetraci cytotoxických léčiv. Imunosupresivní buněčné populace dále tlumí aktivitu efektorových T-lymfocytů, a tím dochází k útlumu cytotoxické imunitní odpovědi. Nádorové buňky současně aktivně remodelují metabolické a signalizační dráhy, aby přežily v prostředí s nedostatkem živin. Podporují tak proliferaci a zvyšují invazivitu nádoru. Tyto vzájemně propojené mechanismy vytvářejí dynamický systém napomáhající progresi PDAC a představují hlavní příčinu selhávání konvenčních terapeutických přístupů.
Pokračování v druhé části.
Ing. Jana Brabcová, Ph.D.
Zdroje: Wang, S., et al. The molecular biology of pancreatic adenocarcinoma: translational challenges and clinical perspectives. Sig Transduct Target Ther 6, 249 (2021).
Zheng, R., et al. Frontiers and future of immunotherapy for pancreatic cancer: from molecular mechanisms to
clinical application. Frontiers in Immunology 15 (2024).
Ilustrační foto: Shutterstock
