Metabolity ovlivňující spánkový režim
Střevní mikrobiota je známá svou produkcí metabolitů, které mohou ovlivňovat kvalitu spánku. Mezi klíčové sloučeniny patří mastné kyseliny s krátkým řetězcem, serotonin, melatonin a GABA (obr. 2).
Obr. 2 Metabolity produkované střevní mikroflórou
Mastné kyseliny s krátkým řetězcem
Tenké střevo, nejdelší úsek trávicího traktu, se specializuje na procesy trávení, emulgace a vstřebávání živin a zajišťuje, aby se do tlustého střeva dostalo pouze malé množství jednoduchých sacharidů, tuků a bílkovin. Opačná situace je pozorována u složitých sacharidů, jako je vláknina, které nejsou tráveny v tenkém střevě, ale jsou naopak metabolizovány v tlustém střevě mikrobiotou. Nestrávená vláknina slouží jako životně důležitá živina pro střevní mikrobiotu, ovlivňuje její složení, množství a činnost. Vláknina se skládá ze sacharidových polymerů obsahujících deset a více monomerních jednotek, které odolávají hydrolýze endogenními enzymy v lidském tenkém střevě. Další kategorie vlákniny, obecně známá jako prebiotika, označuje substráty selektivně využívané hostitelskými mikroorganismy, které přinášejí zdraví prospěšné účinky. V tlustém střevě podléhá fermentaci mikrobiotou, za vzniku mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA). Jde o malé organické monokarboxylové kyseliny s délkou řetězce do šesti atomů uhlíku. Skládají se především z acetátu, propionátu a butyrátu v přibližném molárním poměru 60 : 20 : 20. Po produkci jsou SCFA absorbovány enterocyty, transportovány do portálního oběhu a následně využity hepatocyty. Zlepšují a posilují integritu střevní bariéry, produkci hlenu a uvolňování serotoninu. SCFA, jako je acetát, butyrát a propionát, byly navíc identifikovány v lidské mozkomíšní tekutině, kde se podílejí na udržování homeostázy centrálního nervového systému a integrity hematoencefalické bariéry.
Butyrát, jeden z SCFA produkovaných mikrobiotou, je také přirozeně přítomen v mléčných výrobcích, jako je mléko, máslo a sýry. Snadno se vstřebává do portálního oběhu a je transportován do jater. Svědčí o tom koncentrační gradient mezi systémovou a portální koncentrací butyrátu. Podávání tributyrinu, esteru složeného ze tří molekul kyseliny máselné a glycerolu, vedlo u myší k téměř 50 procent navýšení fáze spánku bez rychlých očních pohybů (NREM) po dobu čtyř hodin, a potvrdilo tak, že butyrát může působit jako signální molekula, která navozuje spánek.
V jiné studii byly porovnávány dvě skupiny pacientů: výzkumná skupina složená z jedinců s akutní a chronickou nespavostí (ve věku 26 až 55 let, velikost skupiny 20 osob) a kontrolní skupina zdravých jedinců (odpovídající věku a pohlaví, velikost skupiny 38 osob). U obou skupin bylo zjištěno, že se jejich střevní mikrobiota významně liší. Jedinci ve výzkumné skupině vykazovali nižší diverzitu a bohatost střevní mikrobioty, včetně mikroorganismů zodpovědných za produkci SCFA. U pacientů s chronickou nespavostí byl pozorován pokles počtu Faecalibacterium, Prevotella a Roseburia – známých původců produkce butyrátu. Tento pokles může mít vliv i na kvalitu spánku a výskyt nespavosti.
U pacientů s nespavostí lze pozorovat snížené množství bakterií zodpovědných za metabolismus vlákniny na SCFA, což může vést k narušené absorpci SCFA a zvýšení jejich hladiny ve stolici. Enterochromafinní buňky přítomné ve sliznici trávicího traktu obsahují specifický receptor odpovědný za vazbu SCFA, který souvisí s produkcí serotoninu. Právě tento klíčový neurotransmiter hraje zásadní roli v regulaci spánku. Špatná degradace vlákniny na SCFA tak může přispívat k nespavosti. Zajímavé je, že zvýšená koncentrace SCFA ve stolici je pozorována také u pacientů s onemocněními, jejichž komorbiditou je obezita.
Metabolismus tryptofanu a produkce serotoninu
Tryptofan je esenciální aminokyselina, která se nachází především v potravinách bohatých na bílkoviny, včetně sýrů, mléka, ořechů, semen, ryb a libového masa. Většina tryptofanu se vstřebává v tenkém střevě, zatímco nevstřebaná část slouží jako substrát pro mikroorganismy v tlustém střevě. Naproti tomu serotonin (5-HT) je neurotransmiter monoaminového původu, který hraje klíčovou roli v mnoha fyziologických procesech, včetně cirkadiánních rytmů, termoregulace, kontroly emocí, kognitivních funkcí a vnímání bolesti. Serotonin je prekurzorem melatoninu, základního hor-monu, který reguluje biologické hodiny, zejména pokud jde o cykly spánek-bdění.
Většina serotoninu je produkována enterochromafinními buňkami střeva, které k jeho syntéze využívají enzym tryptofanhydroxylázu. Produkci 5-HT ve střevě ovlivňují různé faktory, včetně živin, střevní mikrobioty, signálních hormonů a peptidů produkovaných hostitelem. Tyto faktory přímo i nepřímo ovlivňují imunitní odpověď, metabolismus živin a střevní homeostázu. Dalším místem, kde se produkuje mnohem menší, ale přesto významné množství serotoninu, je myenterická pleteň.
Kromě toho, že komenzální střevní mikroorganismy mohou zvyšovat produkci 5-HT, mohou patogenní mikroorganismy způsobovat opačnou situaci a přispívat ke vzniku onemocnění tím, že snižují produkci 5-HT. Například enteropatogenní infekce Escherichia coli může vést ke snížení aktivity a snížené expresi střevního serotoninového transportéru.
Melatonin
Při regulaci cyklu spánku a bdění u denních živočichů, včetně člověka, hraje klíčovou roli melatonin. Tento přirozeně produkovaný hormon podporující spánek je syntetizován v reakci na změny světla v prostředí, přičemž k jeho maximální produkci dochází za tmy.
Melatonin působí na mechanismy spánku a bdění interakcí s melatoninovými receptory, především MT1 a MT2, které se nacházejí na povrchu neuronů v mozku. Tyto receptory jsou zvláště hojně zastoupeny v hipokampu, hypotalamu a bazálních gangliích. Aktivace melatoninových receptorů moduluje uvolňování neurotransmiterů, jako jsou GABA, serotonin a glutamát, a ovlivňuje tak mozkové struktury podílející se na regulaci spánku. Melatonin působí na cirkadiánní rytmus, reguluje fázi spánku a bdění a ovlivňuje kvalitu spánku. Jeho hladiny dosahují maxima v noci, tím usnadňují proces usínání, a ráno klesají, čímž podporují přechod do fáze bdělosti. Melatonin tedy hraje klíčovou roli při synchronizaci vnitřních biologických hodin s cyklem světlo-tma, čímž podporuje homeostázu spánku.
Produkce melatoninu střevními buňkami je přibližně 400krát vyšší než produkce epifýzy. Navíc se zdá, že jeho sekrece koreluje s frekvencí příjmu potravy.
U pacientů trpících nespavostí a jinými poruchami spánku se často projevují poruchy ve složení a funkci střevní mikrobioty. Střevní mikrobiota tedy může hrát významnou roli při podpoře optimální produkce melatoninu, a může mít následně příznivý vliv na regulaci spánku a další funkce související s cirkadiánním rytmem.
Kyselina gama-aminomáselná
Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je převládajícím inhibičním neurotransmiterem v mozku. Hraje roli při zmírňování stresu a regulaci spánku. GABA způsobuje hyperpolarizaci postsynaptických neuronů a vznik inhibičního postsynaptického potenciálu.
Některé studie naznačují, že suplementace GABA může být prospěšná z hle-diska kvality spánku. Podle výsledků je podávání 300 mg GABA denně pacientům trpícím nespavostí po dobu čtyř týdnů spojeno se zvýšením efektivity spánku a snížením latence spánku. V další studii vedlo užívání směsí obsahujících GABA a L-theanin ke snížení latence spánku a zvýšení počtu fází spánku REM i NREM.
Jednou z potenciálních cest, kterými může GABA interagovat s osou střevo-mozek, je nervus vagus. Podávání bakterie produkující GABA, Lactobacillus, ve studii na myších vedlo ke snížení depresivních markerů a chování podobného úzkosti, zatímco u myší, které byly podrobeny vagotomii, takové účinky pozorovány nebyly.
Nutričními zdroji GABA jsou klíčky fazolí a hrachu obecného, rýže, oves, pšenice, špenát, brambory a mnoho druhů zeleniny, i když v relativně malém množství. Přítomnost této kyseliny v potravinách lze zvýšit zařazením Lactococcus lactis, Lactobacillus brevis a dalších bakterií mléčného kvašení do procesu výroby potravin.
Mezi komenzální bakterie podílející se na produkci GABA patří Lactobacillus, Bifidobacterium a Bacteroides. Bylo prokázáno, že bakterie patřící ke kmenům Lactobacillus a Bifidobacterium mohou zvyšovat koncentraci GABA v nervovém systému střeva. Jiné bakteriální kmeny, například Ruminococcaceae a Escherichia coli K12, však mohou GABA využívat a způsobovat odbourávání této sloučeniny. Střevní mikrobiota tak může ovlivňovat metabolismus GABA a střevní dysbióza může přispívat k výskytu poruch spánku.
Komplikace spánku a dysbiózy
Poruchy spánku jsou spojeny s vyššími hladinami dvou zánětlivých markerů v těle, a to CRP a IL-6. Střevní mikrobiota produkuje SCFA, které mohou mít protizánětlivé vlastnosti. Pacienti s poruchami spánku mají nižší počet určitých bakterií, které se podílejí na produkci těchto sloučenin.
Obezita je často doprovázena poruchami spánku a nespavostí. Metaanalýzy několika kohortových studií naznačují souvislost mezi krátkou dobou spánku a zvýšeným rizikem obezity. Špatná kvalita spánku je navíc spojena s horším úbytkem tuku, a to i přes dodržování diety s omezeným množstvím kalorií. Rozvoj obezity také pozitivně koreluje s výskytem dysbiózy střevní mikroflóry. Obézní jedinci vykazují sníženou přítomnost bakterií patřících do rodů Akkermansia, Faecalibacterium, Oscillibacter a Alistipes. Podobně je u pacientů s chronickou nespavostí pozorován snížený výskyt rodu Faecalibacterium.
Zkrácení doby spánku na 4–5 hodin za noc po dobu pouhého jednoho týdne zhoršuje glukózovou toleranci a snižuje citlivost tkání na inzulin. Navíc krátká doba spánku (mezi 4,5 a 6 h) je spojena s významně vyššími hladinami glykovaného hemoglobinu u osob s diabetem 2. typu. Z tohoto důvodu je důležité si uvědomit, že jak poruchy spánku, tak dysbióza střevní mikrobioty, která ovlivňuje spánek, mohou mít vliv na rozvoj abnormalit v metabolismu sacharidů v těle.
Kardiovaskulární onemocnění jsou nejčastější celosvětovou příčinou úmrtnosti. Hypertenze, srdeční selhání a arteriální ateroskleróza představují jedny z nejrozšířenějších forem této kategorie onemocnění. Pacienti s hypertenzí vykazují významné snížení množství a diverzity střevních mikroorganismů, a poměr Firmicutes k Bacteroidetes je u nich výrazně vyšší. Složení střevních bakterií má významný vliv na regulaci cévní propustnosti, stavu zánětu a krevního tlaku, a to především prostřednictvím metabolitů, které tyto mikroby produkují. Narušení produkce SCFA může být důsledkem dysbiózy střevní mikrobioty, která zase může stimulovat enterochromafinní buňky k produkci 5-hydroxytryptaminu. Uvolnění 5-hydroxytryptaminu do krevního oběhu může dále vyvolat vazokonstrikci, která může mít vliv na zvýšení arteriálního krevního tlaku.
Další významný problém představuje prevalence duševních poruch, které mohou souviset i s poruchami spánku a dysbiózou střevní mikroflóry. Bylo prokázáno, že spánková deprivace u člověka a zvířat vede ke změnám v expresi hodinových genů, a ty pak mohou ovlivňovat neurobiologické reakce na stres. Střevní mikrobiota hraje klíčovou roli v produkci různých neurotransmiterů, včetně dopaminu, tryptofanu, GABA, SCFA a melatoninu. Tyto metabolity mají zásadní vliv na činnost střevního i centrálního nervového systému. Narušená exprese GABA je navíc často pozorována u jedinců s nespavostí a depresí.
Nejrozšířenějším neurodegenerativním onemocněním postihujícím centrální nervový systém je Alzheimerova choroba. Charakteristické patologické mechanismy Alzheimerovy choroby vyvolávají zánětlivou reakci, která nakonec vede k apoptóze nebo nekróze neuronů, a způsobuje tak nevratné poškození mozku. Některé bakteriální kmeny, včetně Escherichia, Lactobacillus, Saccharomyces a Bacillus, jsou schopny syntetizovat řadu aminokyselin, včetně kyseliny gama-aminomáselné, 5-hydroxytryptaminu, dopaminu, butyrátu, histaminu a serotoninu. Tyto aminokyseliny mohou hrát klíčovou roli při regulaci činnosti mozku. Střevní mikrobiota starších osob obvykle vykazuje sníženou diverzitu a nižší množství bakterií s dopadem na nižší produkci butyrátu. Tím může přispívat k rozvoji zánětu a progresi ztráty kognitivních funkcí. Přibývá důkazů, které naznačují, že složení střevního mikrobiomu může ovlivňovat patogenezi Alzheimerovy choroby, přičemž za zvláštní pozornost stojí poruchy v ose střevo-mozek.
Ing. Jana Brabcová, Ph.D.
Foto: 123rf.com
Zdroj obrázků:
Sejbuk M, Siebieszuk A, Witkowska AM. The role of gut microbiome in sleep quality and health: Dietary strategies for microbiota support. Nutrients. 2024;16(14):2259.
