Non-hodgkinské lymfomy (zkráceně NHL) jsou širokou skupinou onemocně- ní způsobujících nádorová onemocnění krve. Tato skupina onemocnění zahrnuje všechny lymfomy kromě Hodgkinových lymfomů (zkráceně HL).
O novinkách o NHL i HL, které zazněly na The 65th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition 2023 (dále ASH 2023) konaném v prosinci 2023 v kalifornském San Diegu, informovali dva z jeho českých účastníků. Zcela aktuální poznatky ze San Diega zazněly již v lednu 2024 na 24. pražských hematologických dnech od účastníků sjezdu z řad českých hematologů.
Non-hodgkinské lymfomy
O tom, co nového přinesl kongres ASH 2023 v oblasti NHL, informoval prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. (I. interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze).
Na výročním sjezdu Americké hematologické asociace bylo prezentováno téměř 800 sdělení zabývajících se non-Hodgkinovými lymfomy od patogeneze, molekulární biologie přes léčbu až po výsledky v reálné klinické praxi a sociální a ekonomické souvislosti péče o nemocné s lymfomy. Podle prof. Trněného nepřinesl rok 2023 v oblasti NHL žádné převratné novinky, značně se však z pohledu dostupnosti terapie rozšířily možnosti léčby, a to i v první linii terapie difuzního velkobuněčného B-lymfomu (dále DLBCL). Jde o lymfom, u kterého se přežití za posledních dvacet let nezměnilo. „Posledním zásadním posunem byl nástup rituximabu, který signifikantně zlepšil celkové přežití u této diagnózy,“ vysvětlil profesor Trněný. Hovořil o prognóze pacientů s DLBCL, z nichž asi 60 procent odpoví na léčbu 1. linie a jsou dlouhodobě v remisi. Zbývá však 40 procent nemocných, kteří léčebné odpovědi nedosáhnou nebo zrelabují. U nich dosud byly terapeutické možnosti velmi omezené, v úvahu připadala transplantace krvetvorných buněk anebo už jen zařazení do klinické studie. Přitom ale právě pacienti s DLBCL tvoří 45 procent případů všech pacientů s non-hodgkinskými lymfomy. Poměrně nová zpráva je, že režim polatuzumabvedotin R-CHP (Pola-R-CHP) získal, po registraci v roce 2022, od 1. prosince 2023, úhradu i v Česku, a to pro nemocné s DLBCL s vyšším rizikem. V léčbě relapsů je možné použít CAR T-cell terapii (na vysvětlení pojmu: CAR-T léčba využívá vlastní T-lymfocyty pacienta, kte- ré jsou v laboratoři geneticky upraveny – je do nich vložena genetická informace pro receptor) pro nemocné s DLBCL, u nichž selhala terapie do 12 měsíců.
Byly registrovány, ale zatím nemají úhradu, bispecifické protilátky glofitamab a epcoritamab a kombinace lenalidomid tafasitamab.
Stejně tak u folikulárních lymfomů se od roku 2022–2023 začíná používat CAR T-cell terapie, bispecifická protilátka mosunetuzumab, ta ale nemá úhradu.
V tomto kontextu se pak dále prohlubuje snaha o molekulárněbiologickou charakterizaci jednotlivých podtypů a pochopení příčin rezistence.
Dosavadní algoritmy terapie non-hodgkinských lymfomů se zatím nemění
Oproti předchozím sjezdům ASH tento- krát nebyla, až na výjimky, prezentována data, která mají potenciál zásadním způsobem měnit dosavadní algoritmy léčby NHL. „Spíše bychom mohli prezentovaná data označit za řadu kroků směrem k využití molekulárněbiologických znalostí k personalizaci léčby, další posun od léčby založené na chemoterapii k léčbě využívající cílené léky a imunitní systém,“ podotkl prof. Trněný.
Pro účel prezentace auditoriu českého hematologického sjezdu přednášející transplantací. Pravděpodobnost PFS (progression free survival, přežití bez progrese) a OS (overall survival, jde o dobu do úmrtí bez ohledu na příčinu úmrtí) v 18 měsících činila 43 procent a 59 procent. V současné době jsou k dispozici data o účinnosti bispecifických protilátek v situaci selhání předchozí CAR T-cell terapie. Studie o účinnosti CAR T-cell terapie poté, co selže bispecifická protilátka, však neexistují.
Efekt autologní transplantace rozdělil práce z amerického sjezdu do několika skupin. První skupina se týkala biologie lymfomů a „tekuté biopsie“. Zde podle něj stojí za zmínku několik sdělení. Jednak to je práce Jardina a spol., v níž bylo na souboru 443 pacientů ze studie POLARIX demonstrováno, že existuje vel- mi dobrá shoda mezi mutačním profilem stanoveným pomocí celoexomového sekvenování na diagnostické tkáni a profilem definovaným na základě analýzy ctDNA (tedy cirkulující nádorové DNA). Přestože se vyskytly jisté odchylky, molekulárně definované podskupiny DLBCL ze ctDNA a tkáně měly stejné přežití a ctDNA by tak mohla být využita k molekulárněgenetické charakterizaci DLBCL. Využití ctDNA jako metody monitorování MRD (minimal residual disease, tj. minimální reziduální nemoc) bylo demonstrováno na real world datech z terapie první linie, kdy se zdá, že při multivariační analýze hodnocení jak interim, tak konečné odpovědi pomocí PET/CT a zároveň MRD pomocí ctDNA, vychází jako nezávislý prognostický faktor jen MRD založená na ctDNA.
Studie skupiny Ashe Alizadeha
V práci zaměřené na hodnocení dosažení MRD odpovědi pomocí ctDNA po CAR T-cell léčbě (lisoel) ve studii Transform ukázal výzkumník Ash Alizadeh, že lze pacienty, kteří dosáhnou kompletní metabolické remise (CMR), rozdělit do skupiny s negativní MRD a pozitivní MRD. Pacienti s CMR a negativní MRD mají signifikantně lepší prognózu, než mají pacienti s CMR, ale pozitivní MRD.
Poslední, ale velmi zajímavou prací, na kterou v této části své prezentace profesor Trněný upozornil, je práce opět ze skupiny Ashe Alizadeha, která ukázala, že pomocí aplikace nových metod (EPIC-Seq, fragmentomických signálů a VAF – variantních alelických frakcí) lze dosáhnout pomocí genové exprese odvozené z cirkulující DNA obdobné klasifikační shody různých lymfomových podtypů jako při použití genové exprese diagnostické tkáně.
Ve druhé skupině věnované terapii DLBCL přednášejícího zaujaly zejména práce věnované starším nemocným. Jednalo se o léčbu první linie křehkých nemocných s DLBCL nevhodných k terapii antracykliny. Ti byli léčeni kombinací mosunetuzumab a polatuzumab vedotin s velmi dobrým efektem s dosažením celkové odpovědi v 80 procentech a kompletní remise v 61 procentech případů. Nežádoucí účinky s fatálním koncem byly zaznamenány u 15 nemocných (tedy u 14 procent respondentů), z nich se však u 8 jednalo o úmrtí způsobné covid-19.
Ve druhé práci Alizadehovy skupiny byly prezentovány výsledky léčby lisocelem ve 2. linii u nemocných s DLBCL (medián věku 74 let), kteří měli nějakou kontraindikaci k vysokodávkované terapii s autologní transplantací. Pravděpodobnost PFS (progression free survival, přežití bez progrese) a OS (overall survival, jde o dobu do úmrtí bez ohledu na příčinu úmrtí) v 18 měsících činila 43 procent a 59 procent. V současné době jsou k dispozici data o účinnosti bispecifických protilátek v situaci selhání předchozí CAR T-cell terapie. Studie o účinnosti CAR T-cell terapie poté, co selže bispecifická protilátka, však neexistují.
Efekt autologní transplantace
Zajímavou a „provokativní“ práci na americkém kongresu prezentoval M. Shadman, když na souboru více než 600 pacientů demonstroval, že pokud pacient s relabovaným DLBCL dosáhne CMR, má lepší šanci na vyšší PFS po dobu dvou let, pokud je autologně transplantován, než když je léčen CAR T-cell (71 procent vs. 48 procent). Je to dáno zejména nižším rizikem relapsu (23 procent vs. 46 procent). Je ale nutné poznamenat, že celkové přežití se neliší.
Ve třetí části skupin prací prof. Trněný zmínil studie týkající se lymfomu z plášťových buněk. V oblasti periferních T-lymfomů (PTCL) ho zaujaly práce s duálním inhibitorem EZH2 a EZH1 valemetostatem a čínská studie s JAK1 inhibitorem golidocitinibem, v obou případech s četností celkových odpovědí kolem 44 procent a s mediánem PFS 5,5 měsíce.
Výzvy v léčbě Hodgkinova lymfomu na prahu roku 2024
Souhrn z konference ASH 2023 o nových poznatcích v oblasti Hodgkinova lymfomu si připravila doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D., která je vedoucí lékařkou lymfomové skupiny Interní hematologické a onkologické kliniky Fakultní nemocnice Brno.
Docentka Janíková nejprve připomněla, že klasický Hodgkinův lymfom patří k nejčastějším lymfoidním malignitám dětského a mladého dospělého věku. Onemocnění patří k velmi úspěšným kapitolám onkologie s vysokou léčebnou odpovědí po kombinaci chemoterapie a eventuálně radioterapie. Aktuálně se pohybuje desetileté přežití kolem 80 procent a předpokládá se, že jistou skupinu pacientů lze takto zcela vyléčit. Zdá se, že potenciál chemoterapie a radioterapie byl u Hodgkinovy choroby již prakticky vyčerpán. Do léčby vstoupily nové modality jako konjugovaná protilátka anti CD30 s monometylauristatinem E – brentuximab vedotin a skupina tzv. check-point inhibitorů (anti PD-1: nivolumab, pembrolizumab).
Navzdory více než trojnásobnému zlepšení pětiletého přežití pacientů s Hodgkinovým lymfomem za uplynulých 60 let ale vyvstávají nové cíle, ke kterým je nutné se přibližovat. Mezi těmito cíli na prvním místě nepochybně stojí oněch 15–25 procent pacientů s refrakterním a relabujícím onemocněním. Naléhavě je třeba pomoci i pacientům, kteří sice jsou v dlouhodobých remisích (= vyléčení), ale umírají předčasně v důsledku pozdní toxicity chemoterapie a radioterapie. Další skupinou s dosud neuspokojivými výsledky jsou pacienti starší 65–70 let s komorbiditami, kteří neunesou podání standardní chemoterapie.
Relabující a refrakterní Hodgkinův lymfom
BV (brentuximab vedotin) a protilátky anti PD-1 (tzv. check-point inhibitory) představují nové účinné léčebné možnosti, které zvolna nahrazují v léčebných kombinacích chemoterapii (respektive její jednotlivé složky), a přesouvají se také stále více do časnějších linií léčby, jak vyplývá i z recentních výsledků studie SGN35-027 zkoumající efektivitu BV a nivolumabu s AD (adriamycin + dakarbazin). Check-point inhibitory mají také patrně chemosenzitizující účinek a jejich předchozí podání může významně zlepšit výsledky autotransplantace u relabujících pacientů, jak dokládá na americkém hematologickém sjezdu představená robustní retrospektivní analýza (zahrnula 981 pacientů). Nicméně i přes značnou efektivitu lze identifikovat skupinu refrakterních nemocných i na tyto léky.
V této souvislosti si pokládá doc. Janíková otázku na perspektivu těchto tzv. double refrakterních nemocných a hlavně, zda a co jim vůbec lze nabídnout. Retrospektivní analýza 158 pacientů ze 14 amerických akademických center studovala osud dvojitě refrakterních nemocných (75 procent, BV a PD-1) nebo těch pacientů, kteří tuto léčbu netolerovali (25 procent). Tito nemocní měli medián věku 33 let, 80 procent z nich mělo chorobu v pokročilém stadiu a medián předchozích linií léčby byl 3. Část pacientů (99/158) byla léčena BV/anti PD-1 opakovaně („rechallenge“), ale medián doby do progrese byl bohužel v obou případech krátký, konkrétně cca 180 dní, bez významného rozdílu. Zato medián celkového přežití (počítáno od refrakterity/ intolerance) byl 7,4 roku. Při analýze autoři pacienty rozdělili podle typu následné léčby na aloTx (n = 28), CAR-T CD30 (n = 23) a pacienty léčené jinak (n = 107). Rozdíly v celkovém přežití ve třech letech byly značné. Po aloTx a CAR-T CD30 byly vcelku srovnatelné – 89 procent a 85 procent. Pacienti léčení jinak dosáhli pouze 46 procent.
Z nových léčiv, a těch je v různých fázích klinického zkoušení celá řada, je třeba zmínit tislelizumab, což je jeden z nových IgG4 check-point inhibitorů (an- tiCD47). V klinické studii fáze 1 byl zkoušen s IMM01 (timdarpacept; SIRPα IgG1) u velmi těžce předléčených pacientů s cHL (medián předchozí léčby 4), s dosažením celkové odpovědi (ORR) 62,5 procent, za dosažení 17 procent kompletních remisí a 100procentní úrovně kontroly nemoci. Při velmi příznivém bezpečnost- ním profilu se jeví perspektivní kombinace založené na check-point inhibitorech (nivolumabu).
Nový standard léčby starších komorbidních pacientů
Jak ve své přednášce doc. Janíková dále přiblížila, na ASH 2023 byly prezentovány očekávané výsledky randomizované studie fáze 3 (S1826) srovnávající účinnost a bezpečnost kombinace BV-AVD versus Nivo-AVD u pokročilých cHL, subanalýza srovnávající pacienty nad 60 let (n = 48 vs. 49). Kombinace BV-AVD se jevila jako významně toxičtější (více infekčních komplikací, sepsí, více neuropatií) oproti kombinaci Nivo-AVD, která se naopak zdá také účinnější s jednoletým PFS 93 procent vs. 64 procent, které se promítá také do menšího počtu úmrtí s jednoletým OS 95 procent vs. 83 procent. Jak přednášející podotkla, kombinace nivolumabu s AVD tedy představuje na základě studie fáze 3 patrně nový standard léčby starších komorbidních pacientů s pokročilým klasickým Hodgkinovým lymfomem.
Léčba Hodgkinovy choroby se nadále vyvíjí. Se vstupem nových léčiv se patrně budou v nejbližší době opět měnit na základě výsledků studií fáze 3 doporučení směrem ke kombinacím s jednoznačně nižší toxicitou obsahující účinná cílená léčiva.
Svůj příspěvek přednášející uzavřela optimisticky: „Rovněž lze s potěšením konstatovat, že i v oblasti preklinické i časného klinického výzkumu je mnoho potenciálně zajímavých léčebných modalit jako bispecifické protilátky nebo NK CAR-T-like preparáty.“
Jana Jílková
Foto: Jana Jílková, Wikipedia
