Přidání PCSK9 inhibitorů k dosavadní hypolipidemické léčbě snižuje absolutní riziko infarktu myokardu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem

Nedávná metaanalýza potvrzuje přínos přidání PCSK9 inhibitorů u pacientů se známým aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) nebo vrozenou poruchou sérové koncentrace lipidů, tj. ve velmi vysokém kardiovaskulárním (KV) riziku, k nejvyšší tolerované hypolipidemické léčbě (statiny anebo ezetimibem) z hlediska snížení rizika infarktu myokardu. To odpovídá evropským doporučením podávat PCSK9 inhibitory v sekundární KV prevenci a u pacientů s familiární hypercholesterolemií ve velmi vysokém KV riziku, pokud není dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu při maximální tolerované dávce statinů a ezetimibu.

Snížení LDL cholesterolu jako cesta k redukci kardiovaskulárního rizika

Kardiovaskulární onemocnění, jejichž nejzávažnějšími projevy jsou infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda (CMP) nebo náhlá smrt, jsou i přes dostupnou preventivní terapii stále významnou příčinou morbidity a mortality.3, 4 V prevenci aterosklerózy, která je podkladem těchto onemocnění, se uplatňuje redukce hladiny LDL cholesterolu (LDLc). Nejčastěji používanými hypolipidemiky jsou statiny, které průměrně snižují hladinu LDLc o 27 % a riziko aterosklerotických KV příhod o 20–40 %.3 Riziko těchto příhod přímo koreluje s hladinou LDLc, která by měla být co nejnižší (dosud nebyla nalezena dolní hranice bezpečnosti). U pacientů, u nichž není pomocí statinů dosaženo cílových hodnot LDLc nebo tuto léčbu netolerují, jsou proto nutné další terapeutické postupy.3, 4 Kromě blokády syntézy LDLc pomocí statinů lze poklesu jeho hladiny dosáhnout inhibicí absorpce molekul cholesterolu v tenkém střevě pomocí ezetimibu nebo neutralizací účinku proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 2 (PCSK9), a to inhibicí cirkulující frakce tohoto proteinu monoklonálními protilátkami (alirokumabem nebo evolokumabem) nebo inhibicí syntézy tohoto proteinu v játrech pomocí malých interferujících RNA (incklisiran).1, 4

Doporučená postupná eskalace hypolipidemické léčby k cílovým hodnotám LDL cholesterolu

Americká kardiologická společnost (AHA/ACC) i Evropská kardiologická společnost / Evropská společnost pro aterosklerózu (ESC/EAS) doporučují jako terapii první volby pro snížení KV rizika statiny. Není-li pomocí statinů
v maximální tolerované dávce dosaženo cílové hladiny LDL cholesterolu, je ve 2. linii doporučen ezetimib.
Pokud je potřebné další snížení LDL cholesterolu, je doporučen další krok v podobě nasazení PCSK9 inhibitorů.1, 2

Přínos PCSK9 inhibitorů v závislosti na KV riziku pacienta

Absolutní KV přínos hypolipidemické léčby závisí na vstupním KV riziku daného pacienta. V nedávné metaanalýze studií byl hodnocen absolutní přínos přidání ezetimibu anebo PCSK9 inhibitorů (samostatně nebo v kombinaci) na pokles KV rizika u pacientů léčených maximálními tolerovanými dávkami statinů, popř. s intolerancí statinů, u skupin s různým KV rizikem.1

Metody 

Autoři provedli systematický průzkum databází Medline, EMBASE a Cochrane Library k 31. 12.1 2020 a vyhledali randomizované kontrolované studie s ezetimibem a PCSK9 inhibitory zahrnující nejméně 500 pacientů s délkou sledování nejméně 6 měsíců. Poté provedli síťovou metaanalýzu vyhledaných studií a stanovili relativní riziko nefatálního IM a CMP a absolutní riziko těchto příhod na 1000 pacientů léčených po dobu 5 let. Vypočítali rozdíl těchto absolutních rizik ve skupinách dle podávané hypolipidemické léčby a vstupního KV rizika. KV riziko bylo definováno jako nízké při riziku velkých KV příhod (MACE) v následujících 5 letech 0–5 %, jako střední při riziku 5–15 %, jako vysoké při riziku >15 % a jako velmi vysoké u pacientů s KV onemocněním nebo vrozenou poruchou koncentrace lipidů. Zařazeni byli pacienti v primární i sekundární KV prevenci. Jako minimální významný rozdíl bylo stanoveno 12 případů IM a 10 případů CMP na 1000 pacientů.

Analyzované studie 

Nalezeno bylo 14 studií zahrnujících 83 660 pacientů. Jedna ze studií porovnávala PCSK9 inhibitory s ezetimibem, 10 studií porovnávalo PCSK9 inhibitory s jinou kontrolou a 3 studie porovnávaly ezetimib s jinou kontrolou. Medián věku pacientů byl 61 let, medián vstupní koncentrace LDLc 2,72 mmol/l a medián délky sledování 2 roky.

Výsledky

V porovnání s kontrolou snížil ezetimib riziko IM relativně o 13 % (RR 0,87, 95% CI 0,80–0,94) a riziko CMP relativně o 18 % (RR 0,82, 95% CI 0,71–0,96), pokles celkové a KV mortality nebyl statisticky významný. PCSKK9 inhibitory v porovnání s kontrolou snížily riziko IM relativně o 19 % (RR 0,81, 95% CI 0,76–0,87) a riziko CMP o 26 % (RR 0,74, 95% CI 0,64–0,85), KV a celková mortalita klesla statisticky nevýznamně. U pacientů ve velmi vysokém KV riziku vedlo přidání PCSK9 inhibitoru ke statinu k absolutnímu snížení rizika IM o 16 případů na 1000 pacientů a riziko CMP o 21 : 1000 pacientů. Přidání ezetimibu ke statinu bylo spojeno s absolutním poklesem rizika IM o 11 : 1000 pacientů, což nedosahuje stanovené hranice významnosti, a s absolutním poklesem rizika CMP o 14 : 1000 pacientů. 

Přidání PCSK9 inihibitoru ke statinu a ezetimibu snížilo absolutní riziko IM o 14 : 1000 a riziko CMP o 17 : 1000 pacientů. U pacientů ve vysokém KV riziku vedlo přidání ezetimibu ke statinu ke snížení absolutního rizika IM o 8 případů na 1000 pacientů, což nedosahuje stanovené hranice významnosti, a ke snžení absolutního rizika CMP o 12 : 1000 pacientů. Přidání PCSK9 inhibitoru ke statinu snížilo absolutní riziko IM o 12 : 1000 pacientů a CMP o 16 : 1000 pacientů. Přidání PCSK9 inhibitoru ke statinu a ezetimiu snížilo výskyt CMP o 13 případů na 1000 pacientů. 

Výsledky byly podobné u pacientů s intolerancí statinů. U pacientů v nízkém nebo středním KV riziku vedlo přidání PCSK9 inhibitorů nebo ezetimibu jen k malému nebo žádnému přínosu z hlediska snížení rizika IM a CMP.1

Obr. 1 Kardiovaskulární riziko dle SCORE2 a SCORE2-OP pro země s vysokým
KV rizikem (zahrnující ČR).5 DOPORUČENÉ POS

Závěr

Přidání ezetimibu nebo PCSK9 inhibitoru k maximální tolerované dávce statinů nebo jejich podávání u pacientů s intolerancí statinů vede ke snížení absolutního rizika IM (a také CMP) u pacientů ve vysokém nebo velmi vysokém KV riziku. U pacientů ve velmi vysokém KV riziku je významného snížení rizika IM dosaženo také při přidání PCSK9 inhibitoru k léčbě nejvyšší tolerovanou dávkou statinů a ezetimibu.

Autorka: MUDr. Zuzana Zafarová
Foto: Freepik

Literatura

  1. Khan SU, HAao Q, Delvaux N, et al. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for
    cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ 2022;377:e069116.
  2. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group.
    2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.
    Eur Heart J. 2021;42(34):3227–3337.
  3. Hummelgaard S, Vilstrup JP, Gustafsen C, et al. Targeting PCSK9 to tackle cardiovascular disease.
    Pharmacol Ther. 2023;249:108480.
  4. Schmidt AF, Carter JL, Pearce LS et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary
    prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;10(10):CD011748.
  5. Obrová J, Jadrníková P, Václavík J. Co je nového v doporučeních ESC 2021 pro kardiovaskulární prevenci?
    Vnitř Lék. 2022;68(5):295–302.