Lidský imunitní systém představuje mimořádně sofistikovaný obranný mechanismus, jehož klíčovou schopností je rozpoznat patogeny a odlišit je od vlastních buněk těla. Umožňuje organismu rozlišit mezi strukturami, jež je třeba eliminovat, a těmi, které mají zůstat nedotčeny, aby byla zachována stabilita imunitního prostředí. Tato rovnováha je zásadní pro přežití. Nadměrná či nedostatečná aktivita imunity vede ke vzniku autoimunitních onemocnění, malignit nebo komplikací souvisejících s transplantacemi. Silný imunitní systém musí být přísně regulován, aby nezačal napadat vlastní orgány.
Například selhání kontroly hyperinflamačních odpovědí může vést k cytokinové bouři, která nakonec končí smrtí. Na druhou stranu nadměrné utlumení imunitní odpovědi představuje riziko, že organismus nedokáže efektivně eliminovat infekční agens a přispěje k chronickému průběhu infekce. Aby se předešlo jak nadměrným reakcím, tak chronickým infekcím, vyvinul imunitní systém několik mechanismů řízených různými podskupinami regulačních buněk pro regulaci intenzity a trvání imunitních reakcí.
V 80. letech 20. století vědci zjistili, že hlavní odpovědí na otázku, proč imunitní systém nenapadá tělo častěji, je proces zrání imunitních buněk nazývaný centrální imunotolerance, který probíhá v brzlíku (thymu), kde jsou eliminovány autoreaktivní T-lymfocyty. Nicméně imunitní systém je mnohem složitější, a klíčovou úlohu hraje i periferní imunotolerance, za jejíž objasnění získali Mary Brunkowová, Fred Ramsdell a Shimon Sakaguchi Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za rok 2025.
Podařilo se jim identifikovat a molekulárně objasnit funkci regulačních T‑lymfocytů (Treg) a jejich řídícího transkripčního faktoru FOXP3 jako „bezpečnostní stráže“ imunitního systému. Hrají zásadní roli v udržování homeostázy imunitního systému, zabraňují autoreaktivním T-lymfocytům v útoku na vlastní tkáně a zajišťují zklidnění imunitní reakce po eliminaci patogenu. Tento objev zásadně proměnil chápání imunologické tolerance a umožnil rozvoj nových terapeutických strategií v autoimunologii, onkologii i transplantační medicíně. Nově se ukazuje, že dysregulace Tregs je spojena i s komplexními klinickými stavy, jako je spontánní předčasný porod. Tyto základní objevy tak mají přímý klinický dopad i v obtížně léčitelných oblastech, jako je reprodukční medicína.
Objev regulačních T lymfocytů a klíčová role FOXP3
T lymfocyty a princip autoregulace
T lymfocyty (T buňky) jsou základními efektory adaptivní imunity. Každá T buňka nese unikátní T buněčný receptor (TCR), schopný rozpoznat specifický antigen. Tyto receptory vznikají náhodnou rekombinací mnoha genových segmentů. Teoreticky je možný vznik více než 10¹⁵ různých TCR. Tato diverzita je nezbytná pro účinnou obranu proti širokému spektru patogenů, avšak náhodná kombinace nevyhnutelně vede i ke vzniku receptorů schopných vázat se na struktury vlastního těla, a ohrozit tak vlastní tkáně. Zatímco centrální tolerance v brzlíku eliminuje většinu těchto autoreaktivních buněk ještě během jejich vývoje, periferní imunotolerance zajišťuje kontrolu nad těmi, které selekčním testem proklouznou.
Tyto buňky mohou vyvolat autoimunitní reakci, při níž obranné mechanismy organismu začnou napadat vlastní tkáně a orgány. Pokud nejsou včas rozpoznány a potlačeny regulačními mechanismy, dochází k rozvoji chronického zánětu a poškození orgánů, jak je pozorováno například u diabetu 1. typu nebo roztroušené sklerózy.
Mechanismus centrální tolerance (obr. 1), probíhající v brzlíku, zajišťuje eliminaci autoreaktivních buněk během jejich vývoje. Tento mechanismus je však nedokonalý a část autoreaktivních T lymfocytů se dostává do periferní cirkulace.
Obr. 1 Eliminace škodlivých T-lymfocytů
Sakaguchiho objev regulačních T buněk
V 90. letech Shimon Sakaguchi identifikoval subpopulaci CD4+ T lymfocytů exprimujících vysokou hladinu receptoru CD25 (IL-2 receptor α-řetězec) na svém povrchu, která vykazovala schopnost potlačovat patologické imunitní reakce a chránila myši před autoimunitou. Inspirací mu byl experiment, kdy chirurgické odstranění brzlíku u novorozených myší (tři dny po narození) vedlo k hyperaktivitě imunitního systému a rozvoji autoimunitních onemocnění (obr. 2).
Obr. 2 Sakaguchiho objev regulačních T-buněk
Z těchto výsledků vyvodil, že existují odlišné funkční formy CD4⁺ T-lymfocytů. Po více než deseti letech výzkumu publikoval v roce 1995 zásadní práci, která představila zcela novou třídu T-lymfocytů. Prokázal, že tyto buňky, schopné zklidnit imunitní systém, nesou kromě CD4 také protein CD25 na svém povrchu. Tato nově identifikovaná subpopulace byla pojmenována regulační T-lymfocyty (Treg). Funkčně se jedná o aktivně tlumivou populaci, která brání rozvoji autoimunitních onemocnění a udržuje periferní toleranci (obr. 3).
Obr. 3 Identifikace markerů CD4 a CD25
Experimenty na myších bez brzlíku prokázaly, že přítomnost Treg buněk je nezbytná pro zabránění spontánního rozvoje autoimunitních patologií. Tento poznatek položil základy nového výzkumného oboru zaměřeného na roli imunitní suprese v regulaci imunitní homeostázy a prevenci autoimunitních reakcí.
Treg také kontrolují imunitní odpověď na infekční patogeny a v tomto kontextu není jejich aktivita vždy prospěšná. Mohou například bránit rozvoji imunity proti specifickým patogenům. Nadměrná suprese imunitní odpovědi totiž může bránit plné eliminaci patogenu a podporovat jeho přetrvávání.
Identifikace genu FOXP3
Zásadní průlom přinesla práce Mary Brunkow a Freda Ramsdella, kteří studovali autoimunitní fenotyp myší kmene scurfy. Samci myší se rodili se šupinatou kůží, extrémně zvětšenou slezinou a lymfatickými uzlinami a přežívali jen několik týdnů. Jejich cílem bylo nalézt mutaci odpovědnou za bouřlivou proliferaci T lymfocytů a orgánové destrukce. Bylo nutné analyzovat přibližně 170 milionů párů bází DNA na chromozomu X. Postupným mapováním zúžili oblast zájmu na úsek o délce 500 000 nukleotidů obsahující dvacet kandidátních genů. Pochopení molekulárního mechanismu této myší nemoci poskytlo rozhodující vodítka k pochopení vzniku autoimunitních onemocnění. V roce 2001 identifikovali nový transkripční faktor Foxp3. Poruchy genu FOXP3 způsobují u myší toto fatální lymfoproliferativní onemocnění.
Během své práce Brunkowová a Ramsdell začali předpokládat, že vzácné, na X chromozom vázané autoimunitní onemocnění u lidí, tzv. IPEX syndrom (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome), by mohlo představovat lidský ekvivalent lymfoproliferativní choroby u myší. Ve spolupráci s pediatry z celého světa shromáždili vzorky chlapců postižených tímto syndromem a pomocí mapování genu potvrdili přítomnost patogenních mutací v lidském ekvivalentu genu FOXP3.
U člověka se FOXP3 vyskytuje ve dvou izoformách. Jedna kóduje protein v plné délce, zatímco druhá představuje zkrácenou variantu postrádající exon 2. Kratší forma se u myší vůbec nevyskytuje. Další významnou odlišností je, že exprese FOXP3 u lidských CD4+ buněk závisí na aktivaci prostřednictvím T-buněčného receptoru.
V roce 2001 autoři prokázali, že právě mutace v lidském genu FOXP3 jsou příčinou syndromu IPEX u lidí i onemocnění scurfy u myší, čímž definitivně potvrdili zásadní roli tohoto genu v regulaci imunologické tolerance. Onemocnění se projevuje těžkými alergiemi, masivním zánětem a multiorgánovým poškozením již
v dětství.
O dva roky později, v roce 2003, Sakaguchi a jeho spolupracovníci přesvědčivě prokázali, že gen FOXP3 je nezbytný pro vývoj a funkci regulačních T-lymfocytů. Bez jeho exprese nejsou Treg schopny diferencovat ani plnit své supresivní funkce.
Tyto buňky, označované jako „bezpečnostní strážci“ imunitního systému, plní dvě zásadní role:
- Udržování periferní tolerance – brání ostatním T-lymfocytům v chybné aktivaci proti vlastním tkáním.
- Ukončení imunitní odpovědi – zajišťují, že po odstranění patogenu dojde ke zklidnění imunitního systému a návratu k rovnováze.
Periferní tolerance
Regulační T buňky zabraňují nesprávné aktivaci efektorových T buněk, a tím zabezpečují, aby imunitní odpověď byla cílená, časově omezená a nepůsobila škodu vlastnímu organismu. Zajišťují, aby se imunitní systém po úspěšné eliminaci patogenu vrátil do rovnovážného stavu a nepokračoval v aktivaci efektorových drah. Zabraňují tak nadměrnému zánětu a poškození vlastních tkání.
Jejich role se uplatňuje v prevenci autoimunitních onemocnění, kontrole zánětlivých reakcí, regulaci reakce na tumor-specifické antigeny, udržování tolerance při těhotenství a toleranci transplantátů. Objev Treg buněk zásadně proměnil klinickou imunologii. Současný translační výzkum se soustředí na strategie, které modulují jejich počet či funkci.
Byly identifikovány dvě hlavní podskupiny regulačních T-lymfocytů: přirozené a indukovatelné. Přirozené Treg vznikají v brzlíku během vývoje T-lymfocytů a vyznačují se stabilní expresí transkripčního faktoru FOXP3. Jejich hlavní úlohou je udržování tolerance vůči vlastním antigenům a prevence autoimunitních onemocnění.
Indukovatelné Treg se naproti tomu diferencují z periferních konvenčních CD4⁺ T-lymfocytů v reakci na stimulaci antigenem v přítomnosti TGF-β nebo mikrobiálních produktů. Tyto buňky hrají zásadní roli při řízení imunitní odpovědi na infekce, kdy tlumí nadměrnou aktivaci efektorových T-lymfocytů a přispívají k ochraně tkání před poškozením. Zatímco tedy přirozené Treg představují hlavní mechanismus tolerance vůči vlastním strukturám, indukovatelné
Treg se uplatňují zejména při vzniku tolerance vůči nepatogenním antigenům a při kontrolované modulaci zánětu během infekce.
Prokračování v další části.
Ing. Jana Brabcová, Ph.D.
Zdroj: Fernholm A. They understood how the immune system is kept in check. Popular science background. Press release. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025. The Nobel Prize, 2025 Oct 8.
Ilustrační foto: Shutterstock
