Změny struktury mozku u chronické migrény
Společně se změnami funkcí mozku byly v řadě studií podrobně popsány strukturální změny u jedinců s epizodickou a chronickou migrénou (obr. 3). U chronických migreniků byly zaznamenány změny objemu šedé hmoty v několika oblastech mozku, které se podílejí na zpracování bolesti, včetně zvýšeného objemu šedé hmoty v amygdale, putamenu, PAG a dorsolaterální prefrontální kůře, jakož i sníženého objemu v přední cingulární kůře, temporálním a okcipitálním laloku, prekuneu, mozečku a mozkovém kmeni. Jednou z nedávných studií bylo také zjištěno, že jak chronická, tak epizodická migréna jsou spojeny s významným snížením objemu hypotalamu ve srovnání s kontrolními skupinami a že toto snížení u chronických migreniků pozitivně koreluje s frekvencí bolestí hlavy. Chroničtí migrenikové navíc vykazují zvýšenou akumulaci železa v PAG a červeném jádře, která může být také důsledkem postupných změn během chronifikace migrény.
Obr. 3 Oblasti mozku zapojené do základních mechanismů migrény. Modulace příchozích škodlivých vstupů: spinální jádro trigeminu (SpV), periakveduktální šedá hmota (PAG), rostrální ventromediální dřeň (RVM) a dorzální pons. Zpracování vyššího řádu: hypotalamus, thalamus, přední cingulární kůra (ACC), insula a primární somatosenzorická kůra (S1).
Zdroj obrázku: Mungoven TJ, Henderson LA, Meylakh N. Chronic migraine pathophysiology and treatment: a review of current perspectives.. Frontiers in Pain Research. 2021;2:705276.
Změny ve struktuře mozku u chronických migreniků byly hodnoceny také pomocí difuzního tenzorového zobrazení. Chronická migréna vykazuje sníženou průměrnou difuzivitu, index integrity bílé hmoty, ve srovnání s epizodickými migreniky v řadě oblastí mozku, zejména v oblastech mozkového kmene zahrnujících SpV dráhu a střední mozek, dále thalamus, zrakové a sluchové oblasti. Strukturní změny mozkového kmene společně s funkčními změnami mozku tak mohou být základem změn ve funkci sestupné modulační dráhy bolesti u chronických migreniků.
Preklinické studie chronické migrény
Zvířecí modely pro studium chronické migrény jsou stále omezené. Je k dispozici několik technik u hlodavců umožňujících navodit bolest podobnou bolesti hlavy člověka, avšak vzhledem ke komplexní povaze migrény zůstává replikace celého stavu chronické migrény neuchopitelná. Vzhledem k tomu, že frekvence bolestí hlavy je klíčovým fenotypovým rozdílem chronické migrény, bylo k modelování chronické migrény nejčastěji uplatňováno použití směsi zánětlivých látek v oblasti dura mater, intravenózní infuze glycerol trinitrátu (nitroglycerin) a opakované podávání akutních abortivních léků migrény, jako jsou triptany, které stimulují nadužívání léků proti bolesti hlavy.
Zatímco podávání glycerol trinitrátu u pacientů s migrénou vyvolává bolest, u hlodavců glycerol trinitrát vyvolává akutní hyperalgezii a rozvoj progresivní bazální hypersenzitivity na mechanickou stimulaci. Bylo zjištěno, že preventivní léky proti migréně, topiramát a propranolol, inhibují jak akutní hyperalgezii, tak bazální hypersenzitivitu, zatímco u sumatriptanu byla prokázána inhibice pouze hyperalgezie. Model zprostředkovaný zánětlivými mediátory, jako je prostaglandin a histamin, vyvolal u potkanů alodynii a spontánně zvýšené nociceptivní chování, které bylo sníženo zolmitriptanem. Ovšem použití chemických látek při této technice může narušit funkci krevní mozkové bariéry, a tím způsobit spíše přímou aktivaci centrálních mozkových míst než synaptických přenosů prostřednictvím aktivace meningeálních aferentních vláken. Navíc léčba migrény s častým užíváním triptanů může vést k nadměrnému užívání léků a byla označena za hlavní riziko chronifikace migrény.
U hlodavců bylo pomocí modelu bolesti hlavy vyvolané z nadužívání léků zjištěno, že opakované podávání léků, jako jsou triptany a opioidy, vyvolává trvalý stav latentní senzibilizace. Tento model může jednoznačně mimikovat chronickou migrénu vzhledem k nepravděpodobnému výskytu rozvoje migrény po nadměrném užívání léků u osob bez již existujících bolestí hlavy.
Vývoj preklinických modelů migrény s potenciálním dopadem na chronickou migrénu zahrnuje kombinaci nových cílených optogenetických nebo chemogenetických přístupů k vyvolání bolesti spojených s migrénou a souvisejících fenotypů. Kromě toho inovativní technologie sledování umožňují podrobné mapování neuronálních projekcí v celém nervovém systému. Klinická obezita je známa jako odpovídající rizikový faktor pro transformaci migrény a sdílí s chronickou migrénou několik homogenních patofyziologických mechanismů. Zvýšené hladiny prozánětlivých mediátorů zapojených do mechanismů migrény, jako je CGRP, jsou rovněž pozorovány u obezity. Pochopení vztahu migrény a obezity může pomoci objasnit základní mechanismy migrény a modelovat povahu vyvíjející se chronické migrény.
Ačkoli žádný ze zvířecích modelů nevystihuje multifaktoriální klinické rysy chronické migrény, zdokonalení stávajících modelů a objevení nových preklinických modelů by umožnilo mnohem lepší pochopení základní patofyziologie a usnadnilo by vývoj nových terapeutických strategií u chronické migrény.
Léčba chronické migrény
Osoby trpící chronickou migrénou uvádějí nejnižší spokojenost s primární péčí v souvislosti s její léčbou (38 procent ve srovnání s 66 procenty osob trpících epizodickou migrénou). Optimální strategie léčby chronické migrény zahrnuje modifikaci rizikových faktorů, identifikaci spouštěčů, léčbu komorbidit a použití akutní a profylaktické farmakoterapie, která migrenózní záchvat přeruší, respektive působí preventivně. Chronické migrény vždy vyžadují profylaktickou léčbu. Zařazení účinného profylaktického režimu může snížit frekvenci záchvatů, jejich závažnost a související postižení. Jde především o snížení závislosti na akutní léčbě, která přispívá k nadužívání léků proti bolesti hlavy.
Akutní léčba
Do akutní léčby chronické migrény patří v zásadě léčba epizodické migrény, která zahrnuje analgetika, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nebo specifické látky pro migrénu s vazokonstrikčními účinky, jako jsou triptany a ergotové deriváty. Přestože vhodná akutní léčba může pomoci při zmírnění okamžité bolesti hlavy, účinnost a optimalizace možností akutní léčby chronické migrény jsou poměrně omezené. Chroničtí migrenikové vykazují méně silnou odpověď na triptany a přidání dalších triptanů nebo NSAID ke stávajícímu režimu založenému na triptanech nemá vliv na zlepšení postižení spojeného s chronickou migrénou. Kombinovaná léčba sumatriptanem a naproxenem je účinnější při léčbě akutní epizodické migrény než monoterapie oběma léčivy. Je tedy potřebný odlišný přístup k léčbě epizodické a chronické migrény.
Medikamenty obsahující opioidy a barbituráty se nedoporučují vzhledem k jejich silné souvislosti s rozvojem bolesti hlavy způsobené nadužíváním léků a závislosti na lécích. Vzhledem ke sklonu k nadužívání léků na bolest hlavy a celkovému zhoršení příznaků migrény v případě jejich nadužívání by měla být akutní léčba omezena na dva dny v týdnu. Sledování a omezení užívání akutních látek pro léčbu chronické migrény je zásadní pro zamezení implikovaných rizik, jako je například bolest hlavy z nadužívání léků, která podtrhuje význam zavádění profylaktické léčby pro snížení frekvence bolestí hlavy a parametrů kvality života.
Profylaktická léčba
Kvůli omezeným možnostem klinické profylaktické léčby zůstává potřeba účinnějších a snesitelnějších preventivních terapeutických cílů u chronické migrény nenaplněna. Dosud jedinými v současnosti dostupnými farmaky, která prokázala účinnost v profylaxi chronické migrény, jsou onabotulinumtoxinA (BoNT-A), topiramát a nově schválené monoklonální protilátky cílené na CGRP.
V randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích se BoNT-A ukázal jako účinná, bezpečná a dobře snášená léčba v prevenci chronické migrény. V těchto studiích byla léčba BoNT-A spojena s významným snížením frekvence bolestí hlavy a postižení a zlepšením kvality života bez ohledu na akutní nadužívání léků. Předpokládá se, že injekce BoNT-A inhibuje uvolňování několika neurotransmiterů, jako jsou CGRP, substance P a glutamát, z periferních trigeminálních nociceptivních neuronů a narušuje TRP kanály, a tím snižuje neuronální hyperexcitabilitu a periferní a centrální senzitizaci.
Perorálně podávaný topiramát je dobře snášen a snižuje průměrnou měsíční délku bolestí hlavy u chronických migreniků ve srovnání s placebem. Současně s BoNT-A je topiramát účinný u bolestí hlavy způsobených nadužíváním léků, aniž by došlo k vysazení nadužívaných léků. Svůj účinek v prevenci chronické migrény uplatňuje snížením nociceptivního přenosu prostřednictvím trigeminovaskulární modulace, která inhibuje neuronální hyperexcitabilitu a potlačuje iniciaci a rozvoj útlumu šíření v kortikální oblasti.
Nedávno byly vyvinuty první plně humanizované monoklonální protilátky speciálně pro léčbu chronické migrény. Fremanezumab, galcanezumab a eptinezumab jsou zaměřeny na ligand CGRP, zatímco erenumab na receptor CGRP. Předpokládá se, že tyto nové protilátky neutralizují účinky nadměrného množství CGRP uvolňovaného v senzorických nervových vláknech trigeminu během záchvatů migrény. Každá z těchto anti-CGRP monoklonálních protilátek se v klinických studiích ukázala jako účinná, tolerovaná a bezpečná profylaktická léčba chronické migrény.
První léčba chronické migrény byla provedena intravenózním podáním monoklonální protilátky anti-CGRP léčiva eptinezumab. Fremanezumab, galcanezumab a erenumab se podávají subkutánně. Tím, že tyto anti-CGRP léčivé látky obcházejí játra, překonávají rizika hepatotoxicity a účinky související s centrálním nervovým systémem, které jsou spojeny s antagonistickými molekulami receptorů CGRP. Výsledek léčby se při použití nových anti-CGRP monoklonálních protilátek výrazně zlepšuje a bylo zaznamenáno, že při kombinované preventivní léčbě významně snižují průměrný počet dní bolesti hlavy za měsíc. Poskytují tak posílení k zavedeným konvenčním terapeutikům v profylaxi chronické migrény.
Další léky na profylaxi chronické migrény, které se v omezeném počtu studií ukázaly jako účinné, zahrnují valproát, gabapentin, pregabalin, tizanidin, zonisamid a amitriptylin. Aby se prokázala jejich účinnost v prevenci chronické migrény, je třeba získat další důkazy prostřednictvím randomizovaných klinických studií.
Nové nefarmakologické léčebné postupy
Slibným přístupem k léčbě chronické migrény, která neodpovídá na farmakologickou léčbu nebo ji nelze ovlivnit, je neuromodulace. Mezi neinvazivní neurostimulační modality, které vykazují slibné výsledky, patří supraorbitální transkutánní stimulace, transkraniální magnetická stimulace, transkraniální stimulace stejnosměrným proudem a neinvazivní stimulace bloudivého nervu.
Invazivní metody zahrnují obvykle použití implantátů nebo stimulátorů. Jedná se o stimulaci bloudivého nervu, stimulaci týlního nervu, stimulaci sfenofalatinního ganglia a hlubokou mozkovou stimulaci. Je však zapotřebí dalších randomizovaných kontrolovaných studií založených na důkazech, aby bylo možné posoudit dlouhodobou bezpečnost a účinnost těchto metod, před jejich zavedením do standardní léčby.
Zatímco topiramát, BoNT-A a nedávno schválené monoklonální protilátky anti-CGRP jsou v současnosti jedinými účinnými terapeutiky v profylaxi chronické migrény, neurostimulace přináší nové a slibné výsledky v léčbě chronické migrény.
Ing. Jana Brabcová, Ph.D.
Foto: 123rf.com
