Jednou z metod léčby budoucnosti je genová terapie. Jde o metodu, která je relativně mladá, současná medicína se s ní začíná učit pracovat a hledá stále další možnosti jejího užití. „Jde o jednorázovou terapii, která vede k celoživotnímu odstranění potíží pacienta. Tato léčba je velmi nákladná a o její ceně a následné platbě se zcela jistě povedou velké diskuse,“ říká MUDr. Aleš Kmínek, MBA, MHA, z Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP) a člen výboru České společnosti pro farmakoenomiku a hodnocení zdravotnických technologií.
Co v sobě ukrývá termín genová terapie? Jaký je její smysl a cíl?
Genová terapie využívá zavedení chybějícího či opravy porušeného genu v DNA postiženého jedince. Smyslem a cílem je odstranit genetickou poruchu, která vyvolává onemocnění. K tomu je nutné znát gen, který je porušen a vyvolává chorobu, mít „zdravý“ gen, který je schopen „nemocný“ či chybějící gen nahradit, a znát způsob, jak tento „zdravý“ gen dopravit na místo určení, tedy do jádra pacientových buněk.
Jak tento druh léčby funguje?
V zásadě se používají dvě strategie. Liší se tím, do jakých buněk se gen zapojuje. Jedna možnost je, že se gen zabuduje do buněk, které se dělí, tedy do prekurzorových či mitotických buněk. V tomto případě se gen zabuduje do genomu buňky a je přenášen na další generace buněk, které z té původní, upravené, vznikají. Druhá možnost je, že se gen zabuduje do postmitotických či pomalu se dělících buněk. V tomto případě se gen na další generace buněk přenést nemůže.
V případě, že cílem léčby je, aby se gen zabudoval do dělících se buněk, je třeba použít nosič genu, vektor, jenž umožní, aby se gen zabudoval do chromozomu pacienta. Když se to podaří, pak je „nový“ gen obsažen ve všech dceřiných buňkách. Jestliže je cílem léčby, aby se gen dostal do buněk, které se už nedělí nebo se dělí pomalu, není nutné, aby se gen zabudoval do buněčného chromozomu. Dodaná DNA je potom v buňce zabudována extrachromozomálně. V obou případech však očekáváme, že nově dodaný gen začne fungovat, tedy začne se přes tvorbu RNA přepisovat do tvořících se bílkovin, které v organismu pacienta buď chyběly, nebo byly vadné. Stručně řečeno, místo abychom měnili průběh nemoci ovlivňováním patofyziologických dějů, snažíme se genovou terapií postihnout příčinu nemoci. K tomu ji samozřejmě musíme znát.
V genové terapii se používají termíny IN VIVO a EX VIVO, co termíny znamenají?
Termíny in vivo a ex vivo rozlišují, kde se gen, který má vyléčit nemoc, do pacientových buněk vkládá. Při postupu in vivo je gen spojený s vektorem dodán přímo do těla pacienta. Používá se například infuze, ale je možné jej dodat i přímo na místo určení, například do oka. Při postupu ex vivo jsou pacientovi nejdříve odebrány buňky. Do těchto buněk se gen, opět navázaný na vektor, vkládá ve specializované laboratoři farmaceutické firmy či výzkumného ústavu. Buňky obohacené novým genem se potom v laboratoři nechají dělit, aby jich byl dostaečný počet. Po úspěšném namnožení jsou potom buňky obsahující nový gen vráceny do těla pacienta. Z tohoto popisu vyplývá, že postup in vivo se používá zejména pro ty případy, kdy se používají buňky, které se již nedělí nebo se dělí pomalu. Naopak postup ex vivo je vhodný tam, kde se snažíme gen vkládat do dělících se buněk. Jejich schopnost k dělení se využívá totiž mimo tělo pacienta, ex vivo, aby byl jejich počet dostatečný k úspěšné léčbě.
Pracuje se někdy s buňkami pacienta?
Ano, v obou případech. Při postupu ex vivo se pacientovi odebírají buňky, do nichž se vpraví potřebný gen v laboratoři. Potom jsou tyto buňky, které se v laboratoři ještě namnožují, vpraveny zpět do těla pacienta, kde se uchytí a začnou produkovat potřebnou bílkovinu. Obecně lze však uvést, že genová léčba pracuje s buňkami pacienta vždy. I pro léčbu in vivo je nutné, aby se gen dostal do buňky pacienta. Bez toho, že se gen dostane do buňky pacienta, genová terapie nefunguje.
Co jsou genové čipy?
Genové čipy je označení pro destičky, které jsou veliké v řádech centimetrů. Tyto destičky se používají v diagnostice DNA, tedy velmi zjednodušeně pomáhají studovat expresi genu. Genové čipy se v žádném případě nepoužívají v léčbě, a to ani v genové léčbě. Asi je vhodnější je označovat přesnějším anglickým názvem „DNA microarray“. Slovo čip má i jiné významy, a proto se spojení genový čip dostalo do slovníku různých konspirátorů. Genový čip není v žádném případě nic, co by se mohlo být podáno člověku. Jde o laboratorní pomůcku, podobnou jako je třeba zkumavka. A stejně jako zkumavku ani genový čip do těla pacienta vpravit prostě nejde.
Jak fungují vektory?
Aby byla genová terapie účinná, je nutné gen přenést na místo určení, tedy do jádra buňky, kde se chybějící gen zapojí do genomu příjemce. Samotný gen to nedokáže. Je velký a záporně nabitý, takže neprojde přes buněčnou membránu. Proto potřebuje nosič – vektor. Vektor je přenašeč, který musí umět překonat buněčné membrány a ochránit léčebný gen proti fyzikálně chemickým a imunologickým mechanismům určeným na obranu proti „cizím“ látkám. Vektor taky musí najít co nejrychleji jádro buňky. Vektorem může být virus, liposom, kationický polymer a podobně. Často jsou používány viry, které mají rychlé nalezení buněčného jádra a zabudování genetické informace do genomu buňky v „popisu práce“.
Jaké druhy virů se při genové terapii nejčastěji využívají?
V první řadě je třeba zdůraznit, že jde o viry velmi významně upravené oproti původním, v přírodě se vyskytujícím virům. Tyto upravené viry jsou zbaveny schopnosti vyvolávat nemoc. Velmi významně je snížena jejich schopnost vyvolat jakoukoliv nepříznivou odpověď organismu. Jestliže se uvádí, že jsou používány hlavně adenoviry, adenovirus associated viry nebo lentiviry, tak jde o viry, které jsou značně vzdáleny původním „divokým“ virům nacházeným v okolním prostředí a rozhodně nevyvolávají žádné nemoci.
Kteří pacienti mohou z tohoto druhu léčby nejvíce profitovat?
Množství potenciálních pacientů je zatím malé. Jsou to pacienti, jejichž onemocnění je geneticky podmíněno a je přesně znám genetický mechanismus, který jejich onemocnění vyvolává. K dispozici musí být „zdravý“ gen a musí být znám způsob, jak tento gen doručit do buněčného jádra. Poté je nutné tuto léčebnou metodu ověřit v klinických studiích, kde se zkoumá účinnost a bezpečnost takové léčby. Až poté, co je prokázáno, že riziko léčby je neporovnatelně nižší než její přínosy, je možné zavést tuto léčbu do klinické praxe. Proto se v současnosti tato léčba týká relativně malé skupiny přesně definovaných pacientů.
Jsou nějaké nežádoucí účinky či rizika pro nemocného?
Žádná léčba není bez nežádoucích účinků. V případě genové terapie to platí také. Asi největším rizikem pro pacienta je fakt, že genová terapie obsahuje biologické látky, které tělo pacienta vnímá jako „cizí“, takže může spustit závažnou imunologickou reakci. Proto se genová terapie podává na vysoce specializovaných pracovištích, kde jsou připraveni odborníci, kteří mají zkušenosti a vybavení, aby takovou reakci zvládli. Dalším rizikem je fakt, že genová terapie obsahuje DNA. V případě, kdy se tato DNA zapojí do jiného než cílového místa určení, může vyvolat mutaci, která může vést až ke vzniku nádorového onemocnění.
S genovou terapií jsou spojeny termíny genotoxicita a imunotoxicita, co znamenají?
Genotoxicita znamená, že genová terapie může vyvolat nechtěnou mutaci vedoucí například ke vzniku nádorového onemocnění. Imunotoxicita znamená, že genová terapie může vyvolat nežádoucí imunitní reakci. Výzkum a vývoj genové terapie se soustředí na to, aby těchto nežádoucích účinků genové terapie bylo co nejméně, především tím, že se neustále zlepšují vlastnosti vektorů.
V genové terapii se využívají viry, mohou být tyto viry příčinou potíží pro nemocného či jeho okolí?
Teoreticky asi nelze vyloučit nic. Viry, které slouží jako vektory, nosiče genové terapie, jsou velmi zásadně upraveny. Tedy tyto viry nezpůsobují žádnou lidskou nemoc.
Existují nějaké lékové interakce s genovou terapií?
Lékové interakce nebyly prokázány, ale je třeba přiznat, že klinické zkušenosti s jejich podáváním jsou zatím omezené.
V jakém věku je optimální zahájit genovou terapii?
To záleží na nemoci, kterou třeba léčit. Například u spinální muskulární atrofie jsou výsledky tím lepší, čím dříve je léčba podána. Proto se také zavádí screening novorozenců na toto onemocnění. Je však nutné uvést, že genová terapie není jednoduchá záležitost a o vhodné indikaci musí vždy rozhodnout vysoce specializování odborníci v centrech, kde se léčba soustředí.
U kterých diagnóz se již dnes genová terapie doporučuje?
Genová terapie je schválena pro léčbu beta thalassemie, SCID (těžké kombinovaná imunodeficience), metachromatické leukodystrofie, slepoty způsobené mutací v genu RPE65 a spinální muskulární atrofie. Ve všech případech je však nutná pečlivá indikace ve specializovaných centrech.
Je nějaká kontraindikace genové terapie?
Obecně je to přecitlivělost na složku léčivého přípravku. V konkrétním případě je vždy nutné uvážit indikaci a případné kontraindikace pro daného pacienta.
Jak se léky aplikují?
Léky se aplikují ve většině případů intravenózně. V případě léčby slepoty způsobené mutací RPE 65 se aplikují injekcí na místo určení, tedy pod sítnici postiženého oka.
Kolik stojí genová léčba a její aplikace?
Genová léčba je velmi složitá léčba. Je výsledkem přísného diagnostického procesu, technologicky náročné přípravy a složité aplikace léku. Musíme proto uvažovat cenu celého procesu, která se může lišit. Obecně lze asi uvést, že cena genové terapie pro jednoho pacienta se pohybuje v řádu milionů až desítek milionů korun.
Jakou formou je tato léčba hrazena a kdo ji hradí?
Léčba, jeli indikována a provedena v centrech specializované péče, je hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Jaké možnosti by mohla do budoucna přinést?
Genová terapie se může rozšířit na léčbu dalších onemocnění. Klinické studie již probíhají. Na druhé straně náročnost genové terapie asi neumožní, aby se tato léčba uplatnila mimo skupinu vzácných geneticky podmíněných onemocnění. Existují však další metody, kterými umíme ovlivnit přepis genetické informace nebo vložit do organismu potřebnou informaci, která pozitivně ovlivní vývoj onemocnění. Mám na mysli technologie jako použití oligonukleotidů pro ovlivnění transkripce RNA, použití CAR-T buněk či použití technologií umožňujících „opravu“ DNA přímo v buňce (například CRISPR-Cas9). Tyto technologie, z nichž některé se již používají, mají potenciál ovlivnit velice významně i léčbu onemocnění, která se vyskytují často. Příkladem je použití oligonukleotidů pro léčbu vysoké hladiny cholesterolu.
Petra Hátlová
Foto: Björn Steinz
